À l’été 1962, l’URSS installe secrètement à Cuba des missiles nucléaires capables d’atteindre une grande partie du territoire américain. Khrouchtchev cherche à protéger le régime castriste après la baie des Cochons, à modifier le rapport stratégique avec les États-Unis et à répondre à la présence de missiles américains Jupiter en Turquie. Le 14 octobre, un avion U-2 photographie les installations. Kennedy est informé deux jours plus tard et réunit un comité de crise, l’ExComm.
Le président américain écarte une attaque immédiate et annonce le 22 octobre une « quarantaine » navale autour de Cuba. Washington exige le retrait des missiles. Pendant plusieurs jours, les décisions sont prises sous forte incertitude : navires soviétiques en approche, forces nucléaires placées en alerte, avion américain abattu au-dessus de Cuba le 27 octobre. Les responsables des deux camps doivent signaler leur détermination sans rendre la reculade impossible à l’adversaire.
Le 28 octobre, Khrouchtchev accepte de retirer les missiles en échange d’un engagement public américain à ne pas envahir Cuba. Kennedy consent aussi, secrètement, au retrait ultérieur des Jupiter installés en Turquie. La crise est souvent présentée comme une victoire américaine, mais elle révèle surtout l’intérêt commun à éviter une guerre dont personne ne pourrait contrôler les conséquences. Elle conduit en 1963 à l’installation d’une liaison directe permanente entre Washington et Moscou — à l’origine par télétype, et non par un téléphone au sens strict — et favorise le traité d’interdiction partielle des essais nucléaires la même année. Le danger extrême de la confrontation accélère donc l’apprentissage d’une gestion plus prudente de la rivalité. Le retrait des Jupiter de Turquie, décidé secrètement dans le cadre du règlement, intervient quelques mois plus tard et n’est pas présenté publiquement comme la contrepartie du retrait soviétique de Cuba.